肿瘤免疫联合疗法是未来的主流研究方向，溶瘤病毒+CAR-T/NK细胞疗法会是实体瘤克星吗？丨医麦新观察

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2020年12月24日/医麦客新闻 eMedClub News/--实体瘤是目前我国癌症发病率和死亡率的主要原因。根据国家癌症中心在2019年1月发布的中国恶性肿瘤流行情况报告来看，位居前十的高发恶性肿瘤全部为实体瘤。

尽管近年来诸如PD-1/L1抗体、CAR-T、溶瘤病毒等免疫疗法在癌症治疗中显示出极大的希望，但在实体瘤治疗方面还存在一定的挑战，例如单药效果不佳、肿瘤微环境(TME)的限制等。

因此，在国际上，为了取得更好的实体瘤治疗效果，联合疗法日趋成为重要的、主流的研究方向之一。得益于其发展的优势，PD-1/L1抗体是联合疗法中的主要角色，PD-1/L1抗体联合其他靶点抗体、联合CAR-T、联合溶瘤病毒等等是联合疗法的一大组成部分。

继PD-1/L1抗体与其他疗法联合治疗的成熟火爆，溶瘤病毒与CAR-T等细胞疗法的联合治疗研究在国际上也逐渐崭露头角，例如希望之城、Mustang Bio（野马生物）、梅奥医学中心等公开发表的文章中，都显示出溶瘤病毒和CAR-T细胞具有协同作用的潜力，能够增强抗肿瘤效果。

溶瘤病毒联合CAR-T疗法

溶瘤病毒可以选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终裂解肿瘤细胞，同时会大量释放肿瘤抗原，改善肿瘤微环境。有临床证据表明，溶瘤病毒可以加强肿瘤对免疫调节检查点抑制剂、CAR-T细胞等免疫治疗方法的反应率，是联合治疗策略中的理想对象。

CAR-T细胞疗法是目前肿瘤细胞免疫治疗领域最热的研究方向之一，在血液肿瘤中已取得了巨大的成功，但是在实体瘤治疗上，CAR-T细胞疗法还面临一定的挑战，1）实体瘤可供CAR-T细胞靶向的靶点有限；2）实体瘤有一层坚固的“防护屏障”，即免疫抑制性肿瘤微环境，这种恶劣的环境使得CAR-T细胞难以生存、扩增和杀伤肿瘤。

溶瘤病毒联合CAR-T细胞治疗的优势：

（1）溶瘤病毒已在临床试验中证明了安全性和有效性，CAR-T细胞已有成功上市的产品，具有客观的安全性；

（2）溶瘤病毒可选择性感染和在肿瘤细胞中复制，裂解肿瘤细胞释放肿瘤抗原，以减少CAR靶向健康组织的传递；

（3）已有证据表明溶瘤病毒可以将实体瘤的免疫抑制微环境重新调整为更有利于T细胞活性的微环境。

事实上，希望之城应该是最早开始研究CAR-T细胞与溶瘤病毒的联合疗法的机构/公司之一。早在几年前，Saul Priceman博士、Yuman Fong博士和Stephen J. Forman就在探讨如何将溶瘤病毒和CAR-T细胞疗法相结合，治疗实体瘤。

▲ 图片来源：Science Translational Medicine

前段时间，由Saul Priceman博士领衔的研究团队以封面论文的形式在著名期刊Science Translational Medicine上发表了一篇溶瘤病毒联合CAR-T细胞疗法成功靶向和根除实体瘤的突破进展的研究文章。

研究显示：使癌细胞表达缩短版的CD19（ CD19t）的溶瘤病毒OV19t和CD19 CAR-T联合使用时，癌细胞被广泛杀死；OV19t和CD19 CAR-T产生了强大的协同效应，治愈了超过一半的小鼠，~60%的小鼠完全缓解，而仅22%单独接受OV19t治疗的小鼠肿瘤完全消退。 

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▲ 显微镜下联合疗法杀死肿瘤细胞（视频来源：希望之城）

研究团队预计将首先对溶瘤病毒OV19t进行安全性的评估，如果证实是安全有效的话，那么将于2022年推进OV19t联合CD19 CAR-T细胞疗法的临床研究。

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溶瘤病毒与CAR-T疗法联用情况

除了学术机构，国外目前只有野马生物等少数几家公司公开表示在进行溶瘤病毒和CAR-T细胞疗法的联合研究，不过可以预想到在希望之城这篇突破性的研究报道之后，会有越来越多的团队和机构对该联合疗法感兴趣。

在国内，率先感知到这股未来潮流的是恒润达生和复诺健生物。2020年12月9日，中生复诺健、复诺健生物与恒润达生签署了战略合作协议，三方将通过合作实验，开展CAR-T/CAR-NK与VG161溶瘤病毒联合治疗实体瘤的临床前研究，为后续的IND申报、临床开发和商业合作提供可能。

可以说，恒润达生和复诺健生物达成的合作，在国内乃至国际上都具有重要的战略意义和开拓性意义，是公司与公司之间进行溶瘤病毒和CAR-T细胞联合的商业活动。复诺健与恒润达生将启动VG161溶瘤病毒联合细胞疗法的临床前研究，利用各自技术的优势，立足创新，在理论和应用的各个层面深入探索，找到最佳的结合点，以攻克实体瘤。

在国内，复诺健生物的候选产品VG161是研发进度最快的溶瘤病毒之一，已经在澳洲和中国获得临床批准；恒润达生目前拥有三张CAR-T注册临床批件，CAR-T候选产品同步在知名三甲医院开展临床试验。如果临床前研究进展的顺利的话，恒润达生和复诺健的组合疗法就能快速的推进临床研究。

值得注意的是，披露的合作中，还提到了溶瘤病毒和CAR-NK细胞的联用。CAR-NK细胞被喻为CAR-T的进阶版，将T细胞换成先天免疫细胞——NK细胞，NK细胞可以在没有抗体或MHC的情况下，识别目标细胞并进行快速的免疫响应，增强CAR细胞疗法的肿瘤杀伤效果。

在理论上，CAR-NK细胞与溶瘤病毒的结合也具有较强的协同作用，对实体瘤具有较好的肿瘤杀伤效果。立足全球，关于溶瘤病毒和CAR-T/NK等细胞治疗均还处于临床前研究阶段，但是根据已有的研究文章和数据来看，这种联合疗法在治疗实体瘤方面具有极大的潜力。希望该联合疗法能够早日进入临床，造福广大患者。

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